水泡性口炎 ( Vesicular Stomatitis, VS )

水泡性口炎 (Vericular stomatitis；VS) 是馬、牛、豬的水泡性疾病，是由屬於 Rhabdoviridae 的 Vesiculovirus 所引起。臨床上 VS 與口蹄疫 (Foot- and-mouth disease；FMD) 及豬水泡病 (Swine vesicular disease；SVD) 難以區別。以感染動物而言，馬不會感染 SVD，而綿羊、山羊及其他許多野生動物皆可感染 VS，人類對 VS 亦具感受性。VS 之發生主要局限於美洲，然而法國與南非亦曾有發生報告。

VS 主要是直接經由皮膚或粘膜而傳染，VS 病毒可自沙蠅 (sandfly) 及蚊子體內分離出來，因此推測 VS 可經由昆蟲傳播。而季節的變換會影響 VS 之發生率，VS 常於熱帶地區雨季結束時或溫暖地區第一次降霜時節發生，有時亦可於流行病鏈 (epidemiological chain) 末端動物或植物身上發現 VS 病毒曾存在的證據。此病的致病機序目前仍不清楚，且特異性的抗體亦無法預防 VS病毒之感染。

對 VS 病毒具有感受性的動物包括馬、豬及牛，而 FMD 可感染牛及豬，SVD只能感染豬，由於三種疾病的臨床症狀相似，因此立即且確實的區別診斷相當重要。

確診病原：

VS 病毒能在數種細胞株、哺乳小白鼠或雞胚蛋中分離出來，因此實驗室中已不需要進行天竺鼠、牛、馬、豬的動物接種試驗。病毒抗原可由間接三明治酵素結合免疫吸附試驗 (indirect sandwich enzyme-linked immunosorbent assay；IS-ELISA)檢測出來，這是最快及最經濟的方法。另外，補體結合試驗 (complement fixation；CF) 亦是一個不錯的選擇，而病毒中和試驗 (virus neutralisation；VN) 亦可使用，但步驟較繁複且費時。

血清學檢測：

動物感染後 4～8 天，體內會產生特異性抗體，可由液相阻斷ELISA(liquid-phase blocking ELISA；LP-ELISA ) 及 VN 試驗檢測出來，其他如膠內免疫擴散反應 (agar gel immunodiffusion)、相對免疫電泳法(counter immunoelectrophoresis) 及競爭性ELISA ( compectitive ELISA ) 等方法亦可使用。

疫苗及診斷試劑：

以氫氧化鋁或油劑為佐劑的不活化疫苗，已在美國及哥倫比亞測試其效果，兩種疫苗皆可在被免疫的牛身上產生高量特異性抗體，但目前仍不確定血液中的抗體是否能抵抗病毒的感染。另外有一種馴化活毒疫苗，亦已使用於田間試驗，但仍無確切結果。

A. 診斷技術

水泡性口炎首見於美國 1926(18) 及 1927(8)，馬先發生水泡性疾病，之後牛、豬群也接著發生，VS 病毒會使牛、馬、豬、其他經濟動物與野生動物的舌頭、唇、口腔粘膜、乳頭及蹄冠狀帶產生水泡，其他實驗動物亦具感受性。

VS 的發生主要局限於美洲，然而法國（1915 及 1917 年）及南非（1886 及 1897年）(12) 也曾有報導。VS 在人身上只能看到類似感冒症狀，看不到水泡的發生，人類通常是因接觸病畜或操作 VS 病毒而被感染，因此必須特別小心。 VS 病毒在免疫學上主要分為兩型：新澤西型 (New Jersey；NJ) 及印第安納型(Indiana；IND)，兩者皆屬 Rhabdoviridae 的 Vesiculovirus，目前已研究至分子階段。NJ 型以引起牲畜疾病為主，造成較嚴重的臨床症狀，潛伏期比IND 型短。過去數 10 年來，許多其他相近的 Rhabdovirus 已相繼自病畜身上分離出來，其中 Salto-Argentina / 63 株及Alagoas-Brazil / 64 株最具代表性，分別被歸為 IND 的亞型 IND－2 及 IND－3(9)。

NJ 株及 IND－1 株是由地方流行性疾病中確診而來，發生地如美國東南部、墨西哥、中美洲、巴拿馬、委內瑞拉、哥倫比亞、厄瓜多爾及秘魯。IND－2 Salto-Argentina / 63株是在 1963 年阿根廷由馬身上分離出來，而 IND－2 Marpu-Argentina / 86 及另外兩株則在 1966 及 1979年 於巴西分離出來，在分類上此 4 株被歸於同一亞型中，只會感染馬(2, 3)，牛與病馬同居並無任何抗體的陽轉現象。

IND 株的代表是 IND－3 Alagoas-Brazil / 64 株，只在巴西確診過，在 1979年以前IND－3 亞型皆只能自馬身上分離出來，而 IND－3 Espinosa-Brazil / 77 是第一次自牛身上分離出來的病毒株，且牛感染 IND－3 的症狀比馬輕微(2, 3)，此次的發現，證實了VS 在 1926 年及 1927 年(8, 18) 的首次發生情形，即 NJ 及IND 亞型會先感染馬，再繼發於牛群及豬群感染。

直至目前，VS 的傳染機制仍不清楚，VS 病毒曾自沙蠅、蚊子及其他昆蟲身上分離出來，故此病可能經由昆蟲傳播(7, 11, 17)，亦有假說認為 VS 病毒可生存於牧草植物，而動物為流行病鏈的尾端宿主。在特殊環境之下，病毒經適應而對動物具感染力，接著再傳播至其他具感受性動物身上。

1982 年美國出現許多直接傳染的病例(20)，但在病畜身上無法真正診斷為 VS，因此被認為是野生動物（尤其是東南部的野豬）的地方性流行病(6)。

VS 可感染的族群相當廣，通常只有 10～15 % 出現臨床症狀。主要感染成年動物，少見感染 1 歲以下的牛馬，而其死亡率幾乎為零，但豬感染 NJ 株則死亡率高。感染後 2週恢復，主要損失在於乳房炎及日產量下降(15)。除了馬以外，在臨床上 VS 與FMD、SVD 無法區別診斷，因此發生初期的實驗室診斷是相當重要且緊急的。而豬水泡疹 (Vesicular exanthema of swine；VES) 及其他 calicivirus 引起疾病則無需區別診斷，因為最近一次於美國 1956 及 1959年爆發的 VES 已依計畫撲滅。但必須正視下列事實，目前美國太平洋岸許多哺乳類及魚類身上已分離到與 VES (calicivirus) 相關的病毒，這些動物可能是類似 VES (VES-like) 疾病的病原保毒動物(21)。

為了對 VS，FMD 及 SVD 三種水泡性疾病做區別診斷，因此收集病材的方式一定要相同，水泡液、未破水泡上皮、新破水泡上皮為最佳樣品，可自口唇病變、蹄及其他任何有水泡形成部位取得，但為了取材人員安全及動物權，取病材時需先鎮靜動物。上皮病材可放在裝有 pH 7.2 ～ 7.6 甘油緩衝液的瓶子內，上皮與甘油緩衝液體積比例不可超過 1：10，保存於 4 ℃ 或 －20 ℃，若一時找不到甘油緩衝液，上皮病材可先冷凍起來， 再裝進有乾冰的密封瓶內，避免 CO₂ 進入瓶內使 pH 值降低破壞病毒。

若無法自牛身上取得上皮組織，可用咽喉探杯 (Probang Cup) 取得食道咽頭液(Oesophageal-Pharyngeal fluid，OP fluid)。對豬取材時，可用棉棒擦拭咽喉 (throat swab)，送交實驗室分離病毒。一旦病材送到後，應放入不含血清的組織培養液中，而 OP液需在乾冰保存狀態下運送至實驗室。

在恢復期病畜身上很難採到可供確診的病材，此時可收集血清以檢測特異性抗體。自同一動物體取得成對血清 (pairs of sera)，中間間隔 2 星期，測兩次之間抗體增加量加以判斷。

VS 病毒的診斷試劑尚未有商業化產品出現，現由各實驗室自行製造，目前有 2 個 OIE水泡性口炎參考實驗室（請看第頁的表格）及動物衛生研究所 *（Institute for Animal Health）可接受委託製造區別診斷試劑。 ＊動物衛生研究所地址如下：Institute for Animal Health, Pirbright Laboratory,Ash Road, Pirbright, woking, surrey GU24 ONF, United Kingdom。

確診病原

為了做區別診斷，含 VS 病毒之野外病材上清液需做免疫學試驗。病毒分離方面，病材可接種於特定細胞中，用轉動瓶培養 (roller bottles) 比用角瓶培養敏感。可用的細胞有非洲綠猴腎細胞 (African green monkey kidney,VERO)、幼倉鼠腎細－21 (baby hamster kidney－21；BHK－21) 及 IB－RS－2細胞。VS 病毒在三種細胞皆形成CPE。FMD 病毒使 BHK－21 及 IB－RS－2 出現 CPE，而 SVD 只在 IB－RS－2 形成 CPE。而許多其他細胞株及來自動物的初代細胞，皆對 VS 病毒具感受性。

接種 8～10 日雞胚尿囊腔，2～7 日齡哺乳小鼠以任何途徑接種，3 週齡小鼠腦內接種，皆能使 VS 病毒增殖分離出來。被接種動物皆會在 2～5 日內死亡，皮內接種是對馬及牛最敏感的方式，豬則是對蹄冠狀帶及鼻部接種最敏感。在接種後 2～4 天，就能在口唇上皮、乳頭及蹄出現水泡，水泡出現的速度視病毒株毒力而定。CPE 的組織培養上清液、死亡小鼠或雞胚肌肉骨骼組織的均質上清液及上皮病材上清液，皆可用於免疫學試驗以確認病原。其中小鼠腦組織為病毒最佳來源。形態學方面，rhabdovirus（VS 病毒）及 calicivirus（FMD病毒及 SVD 病毒）具不同形態特徵，當水泡液或上皮組織含大量病毒時，可用電子顯微鏡做診斷，確認所屬科別。

在實驗室中，確認病原最佳的免疫學方法為酵素結合免疫吸附試驗（ELISA）(2, 10) 及補體結合試驗 (CF test)(2, 13)，病毒中和試驗 (VN) 需要 VS 病毒的 NJ 及 IND的陽性血清，才能應用於組織培養、哺乳小鼠或雞胚蛋，且需時較久。

目前一般用 IS-ELISA(2, 10) 以區別 VS 之病毒亞型及其他水泡性疾病。ELISA 步驟中需用一組多價兔 / 天竺鼠抗血清 (rabbit / guinea pig antisera) 這是用三種 IND 亞型病毒株製造出來的，故可檢測所有 VS 病毒的 IND 亞型(2)而 NJ 株則使用單價 rabbit /guinea pig antisera(2,10)。

◆步　驟：

固相 (solid phase)：

以 pH 9.6 carbonate / bicarbonate 緩衝液，稀釋不同濃度的 rabbit antisera，取 50 ul 加入 ELISA 盤。 同時取 50 ul 正常兔血清加入 ELISA 盤（見文獻 2 及 4 的敘述）。

於 37 ℃ 作用 1 小時或 4 ℃ 整晚後，以含 0.05 % tween 20 之 PBS 清洗一次。

加入含 1 % 卵白蛋白 (ovalbumin) 的 PBS，室溫作用 1 小時以中止反應。 

ELISA 盤可立即使用或以 PBS 清洗 3 次後，保存於 －20 ℃ 備用。 

病　材：

雞胚胎的肌肉骨骼組織和小鼠組織需泡在 PBS 中製成 10～20 % 上皮 組織懸浮液；而組織培養上清液不需稀釋。

將待檢樣品 50 ul 加入相對孔 (well) 中，放在規則搖擺器 (orbital shaker) 上 37 ℃ 作用 30 分鐘。

檢測試劑 (Detector)：

與兔血清相對應之單價 NJ 及多價 IND 亞型的天竺鼠抗血清，以 PBSTB（含有 0.05 % tween 20，1 % ovalbumin，2 % 正常兔血清的 PBS）稀釋後，取 50 ul 加入相對應孔中。

於 37 ℃ 搖擺作用 30 分鐘。

結合劑 (conjugate)：

將 peroxidase / rabbit 或 goat IgG anit-guinea pig Ig conjugate 以 PBSTB 稀釋後，取 50 ul 加入每孔中。  37 ℃ 搖擺作用 30 分鐘。

受質 (substrate)： 

H2O2 活化受質 ( H2O2－activated substrate) 50 ul 加入各孔中，室溫下作用 15 分鐘。 加入硫酸液中止反應。

使用 ELISA 判讀機測定吸光值。 本項試驗中，所有試劑皆用 50 ul，每個步驟皆需以含 0.05 % Tween 20 的 PBS 清洗 5 次。

結果判讀：

若受檢樣品對其中某種抗血清之吸光值高於其他種抗血清、正常血清及對照組超過 20 %者，可視為陽性。 補體結合試驗 (complement fixation test) ELISA 試驗較 CF 試驗為佳，因 ELISA 較敏感且不易被 pro-complementary 或 anti-complementary 因子干擾，但是當 ELISA 試劑無法取得時，可進行 CF 試驗。CF 試驗需使用 U 型底的微量分析盤及 CF50 % 試劑。

◆步　驟：

抗血清：單價 NJ VS 病毒及多價 IND VS 病毒之天竺鼠抗血清，分別以佛羅拿緩衝液 (VB) 稀釋成含 2.5 CFU50 (50 % complement fixation units)的濃度，加入各相對應孔中，這些抗血清與上述 ELISA 所使用的檢測劑相同。

病材：與 IS-ELISA 處理方式相同，與血清一起加入孔中。

補體：4 CFU50 (50 % complement haemolytic units) 加入各孔中，將抗血清檢測樣品及補體混合後，於 37 ℃ 作用 30 分鐘。

溶血系統：

綿羊紅血球 (Sheep red blood cells，SRBC) 懸浮於 VB 中，當溶血系統可在 545 nm 讀取 0.66 的吸光值時，取 2 倍體積的溶血系統加入 3 倍體積蒸餾水。 於 37 ℃ 作用 30 分鐘。

將盤子離心，以肉眼判讀結果。 CF 試驗中，抗血清檢測樣品及補體體積皆為 25 ul，而溶血系統為 50 ul 。CF 50 % 試驗亦可以試管法檢驗之(2)，各試劑積為微量稀釋盤的 8 倍，用波長 545 nm 光電比色計判讀結果。

結果判讀：當對照組正常，而檢測樣品對某一種抗血清比其他抗血清及對照組的溶血度低於 20 % 時，可視為陽性。以 ELISA 及 CF 試驗檢測為陰性的樣品，需再接種於哺乳小鼠或組織培養中，若連續三代結果都是陰性，才能判定為 VS 陰性。

血清學試驗 確認及定量血清特異性抗體，可使用液相阻斷 ELISA (liquid-phase blocking ELISA, IP-ELISA) 及病毒中和試驗 (VN test)，而 CF 試驗可用於早期抗體之定量。

ELISA IP-ELISA 可用於檢測及定量 VS 病毒引起的抗體，推薦以病毒醣蛋白 (glycoprotein) 為抗原，其優點為不具傳染性，可檢測中和抗體量，同時偽陽性結果也較 VN 少。

◆步　驟：

固相：見前面所述 IS-ELISA 之 A.1.a.。

液相：

使用 U 型底微量盤，第一排血清稀釋為 1 / 4 倍，之後以 2 倍連續稀釋法依序稀釋。

每孔加入等體積 VS 病毒 NJ 或 IND glycoprotein。

於 37 ℃ 作用 1 小時，吸取 50 ul 混合液至 ELISA 固相盤，37 ℃ 搖擺作用 30 分鐘。

檢測劑、結合劑及受質：與 IS-ELISA 所用試劑及方法相同。

結果判讀：根據 Sepearmann-Karber 法判定 50 % end point 力價，以陰性血清 50 % reduction 的 log10 值為參考值，力價高於 1.3 (1 / 20) 者認為是陽性。 競爭性 ELISA 現已開發競爭性 ELISA 以檢測抗體，方法如 Afshar et al.\P(1)\P 所述，利用 katz et al.(14) 提出之 VS NJ 及 IND-1 重組抗原為抗原。

◆步　驟：

固　相：

抗原以 pH 9.6 carbonate / bicarbonate 緩衝液稀釋，取 50 ul 加入 96 孔 ELISA 盤中。 

4 ℃ 作用一整晚，已覆抗原的盤子可保存於 －70 ℃ 達 30 天之久。

使用時先將盤子解凍，倒掉抗原液，加入 100 ul 阻斷劑。

25 ℃ 作用 30 分鐘。

倒掉阻斷劑，以含 0.05 % Tween 20 的 PBS 洗三次。

液相：血清以含 1 % 脫脂奶粉 PBS 稀釋為 1 / 8 倍取 50 ul 加入孔中每個血清樣品作 2 重覆，於 37 ℃ 作用 30 分鐘，不需清洗，之後每孔再加入 50 ul 多價腹水液，於 37 ℃ 作用 30 分鐘。

檢測劑：

盤子洗 3 次之後，取 50 ul 的 goat anti-mouse horseradish peroxidase conjugate （以 1 % nonfat dry milk PBS 稀釋之）加入各孔中，於 37 ℃ 作用 30 分鐘。

盤子洗 3 次後，每孔加入 50 ul 的四甲基聯苯銨 (TMB) substrate solution。

25 ℃ 作用 20 分鐘。

加入 50 ul 0.05 M 硫酸，以 450 nm 波長判讀結果。

結果判讀：以稀釋液做對照，當樣品吸光值低於對照組 50 % 時，判定為陽性。

病毒中和試驗：

病毒中和試驗使用平底組織培養盤，血清樣品需先非動化，NJ 或 IND VS 病毒量為 100 TCID50 (50 % tissue culture infective dose)（有些國家使用1,000 TCID50），細胞為已形成單層的培養細胞(4) 或懸浮 IB-RS-2 細胞，以檢測未被中和之病毒。

◆步　驟：

病毒：NJ 或 IND VS 病毒在 IB-RS-2 細胞增殖後，加入 50 % glycorol 保存於液態氮或 －20 ℃ 中。

樣品：血清在 56 ℃ 非動化 30 分鐘，陽性及陰性標準血清亦需非動化。

病毒中和：

血清於第一排稀釋 1 / 4 倍，之後 2 倍連續稀釋，每個血清樣品做二行。

加入等體積 100 TCID50 / 50 ul NJ 或 IND VS 病毒液。 在 37 ℃ 作用 60 分鐘使中和反應完全。

取 50 ul 混合液加入微量盤中。

每孔加入 150 ul 含 300,000 的 IB-RS 細胞或 VERO 細胞液。

蓋上蓋子於 37 ℃ CO2 培養箱作用 48 小時，或以正壓膠帶封盤放在一般培養箱中作用。

結果判讀：

當孔中細胞未形成 CPE 時，表示血清具保護力。依據 Sepearmann-Karber 法判定終點力價，當 100 TCID50 病毒液結果介於 30～300 TCID50 之間，且陽性及陰性標準血清與前次檢測值誤差在 2 倍以內者，當血清 50 % 中和力價以 log10 表示時，若數值 > 1.6 (1 / 40) 視為 VS 陽性。

補體結合試驗

本試驗的詳細敘述見於 A.1.b.，以下所述為修正過後的方法。CF 試驗可用於定量早期抗體，因此血清連續 2 倍稀釋後，與 2 CHU50 已知抗原混合，再加入含 4 CHU50 補體的 5 % 正常牛或小牛血清，在 37 ℃ 作用 3 小時，或於 4 ℃ 一整晚，再加入溶血系統，37 ℃ 作用 30 分鐘，以未溶血的最高稀釋倍數為力價，在 1 / 5 以上者被視為陽性。CF 試驗的敏感度較低，且常會被 anti-complementary 或其他非特異性因子干擾。 B. 疫苗及診斷試劑 以氫氧化鋁 為佐劑的 VS 病毒不活化疫苗，已在美國取得許可執照(16)，另以油質為佐劑的疫苗已於哥倫比亞進行田間試驗(5)，二種疫苗皆可使免疫的馬及牛產生高量特異性抗體，但目前仍不清楚這些抗體是否能抵抗疾病的發生(19)，馴化病毒疫苗已在美國、巴拿馬、瓜地馬拉、秘魯及委內瑞拉進行田間試劑，但仍未有確切結果。目前仍無活毒或不活化疫苗上市。

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